Фармацевтический факультет кафедра




Скачать 171.4 Kb.
НазваниеФармацевтический факультет кафедра
Дата публикации19.06.2013
Размер171.4 Kb.
ТипДокументы
www.lit-yaz.ru > Химия > Документы



Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică

09.3.1-12

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori

(Chimie farmaceutică - II)



RED.:

01

DATA:


06.07.2009


Pag. /



Государственный Университет Медицины и Фармации

им. Николае Тестемицану

^

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ




КАФЕДРА


ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ И ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЙ ХИМИИ

Лекарственные вещества, производные тропана



^ Методическое указание для студентов IV курса

КИШИНЭУ 2010




Введение
Изучая лекарственные препараты из группы тропана, студенты знакомятся с рядом особенностей анализа изучаемых лекарственных веществ (определение различных физико-химических показателей, анализ по функциональным группам, физико-химические методы анализа и т.д.)

Изучение общих закономерностей и специфических особенностей лекарственных препаратов из группы тропана позволяет повысить уровень профессионального мышления будущих фармацевтов по оценке качества лекарств.
Цель: Уметь анализировать качество лекарственных веществ, производных тропана во взаимосвязи с их химической структурой, определяющей их способы получения, требования к качеству и условия хранения.

Целевые задачи

  1. На основании литературных данных и аналитической нормативной документации (АНД) научиться анализировать лекарственные вещества изучаемой группы путем сравнительной оценки физических, физико-химических и химических свойств.

  2. Уметь определять качество лекарственных веществ изучаемой темы в соответствии с требованиями AНД, с оформлением необходимой документации.



План изучения темы

На изучение темы отводится одно занятие
Форма проведения занятия

  • Самостоятельная подготовка к выполнению целевых задач.

  • Практическая лабораторная работа.

  • Итоговый контроль.



Информационный материал

Тропан представляет собой бициклическое основание, включающее два конденсированных гетероцикла: пирролидин и пиперидин, имеющий общий атом азота, связанный с метильной группой. Существуют две конфигурации пиперидинового цикла: форма „ванны” и „кресла”. Эти две формы могут переходить легко одна в другую.

Тропан имеет три производные: тропанол (тропин), тропанон (тропинон) и экгонин:


тропин тропинон экгонин
Фармакологическая активность производных тропана зависит от стереоструктуры. В зависимости от положения ОН-группы, могут существовать стереоизомеры - тропин и псевдотропин, производные которых отличаются по физико-химическим свойствам и фармакологической активности.

Производные тропина оказывают мидриатическое действие, а производные псевдотропина имеют местноанестезирующее действие.

Алкалоиды группы тропана встречаются в растениях семейства: Solonacee, Linacee и др. К этой группе препаратов относятся такие важные вещества как: атропин, кокаин и их синтетические аналоги.
Таблица 1
^

Лекарственные вещества, производные из группы тропана





Латинское, румынское и химическое названия. Структурная формула
^
Описание, растворимость

Atropini sulfas


Sulfat de atropină


тропиновый эфир d,l-троповой кислоты сульфат


Белый кристаллический порошок, без запаха, с кислым и горьким вкусом.

Легко растворим в воде и спирте, не растворим в хлороформе и эфире.

Т. пл.=187-191ºС.

Мr = 695,0

Butylscopolaminii bromidum

Bromură de N-butilscopolamină


N-бутилскополамин бромид


Белый кристаллический порошок без запаха.

Очень легко растворим в воде, растворим вспирте и хлороформе, практически нерастворим в эфире.

Т. пл.=138-140ºС.

Мr = 440,4


Ipratropii bromidum

Bromură de ipratropium



N-изопропилатропина бромид


Белый кристаллический порошок. Растворим в воде.

Мr = 430,4


Cocaini hydrochloridum
^
Clorhidrat de cocaină


метиловый эфир бензоилэкгонина гидрохлорид


Белый кристаллический порошок, без запаха, горького вкуса.

Очень легко растворим в воде и спирте, растворим в хлороформе, не растворим в эфире.

= - 71° — - 73° (2,5% водный раствор)

Мr = 339,8




Группа атропина

Атропин - сильное основание, которое образует с минеральными кислотами кристаллические соли, легко растворимые в воде. Лекарственным препаратом является атропина сульфат.

Общегруповой реакцией определения подлинности лекарственных веществ производных тропина является реакция Витали-Морена. Данная реакция характерна и для сложных эфиров некоторых ароматических кислот.

^

Атропина сульфат


Водный раствор имеет нейтральную реакцию.

Для испытания подлинности атропина сульфата используют следующие реакции:

  1. Реакция Витали-Морена: Несколько кристалликов атропина нагревают с 2-3 каплями конц. азотной кислоты и выпаривают досуха. Наблюдается желтое окрашивание. При добавлении к остатку спиртового раствора гидроксида калия и ацетона, желтое окрашивание переходит в фиолетовое:



атропин динитроатропин

R-остаток тропина (желтое окрашивание)


нитроапоатропин нитроатропин


мезомерный стабилизированный краситель

(фиолетовое окрашивание)


  1. Реакция на сульфат-ионы с раствором бария хлорида; образуется белый осадок:

SO42- + Ba2+ → BaSO4

белый осадок

  1. Определение температуры плавления основания атропина. Атропина основания получается после обработки препарата раствором аммиака. Основание отделяют, высушивают и определяют температуру плавления - т. пл. (115-117ºС).

  2. Реакция образования бензальдегида. При нагревании атропина с раствором кислоты серной присутствии нескольких кристалликов калия бихромаита появляется запах миндаля:




aтропин тропин троповая кислота



троповая кислота бензальдегид
Атропин осаждается с общими алкалоидными реактивами.

При обработке атропина с раствором п-диметиламинобензалдегида в серной кислоте, образуется красно-фиолетовое окрашивание.

АНД предусматривает отсутствие посторонних примесей алкалоидов, в частности, апоатропина, которая может присутствовать в препарате в случае, когда экстракция атропина проводилась при температуре выше 116ºС. Для идентификации этой примеси к раствору препарата прибавляют раствор аммиака; при присутствии апоатропина раствор мутнеет.

Количественное определение атропина сульфат выполняют методом неводного титрования. Титруют в среде безводной уксусной кислоты 0,1 моль/л раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый):






^ Синтетические аналоги атропина

Будучи активным холинолитиком, атропин имеет нежелательные эффекты как: сухость во рту, тошнота, задержка мочеиспускания, подавление или прекращение потоотделения, расширение зрачка и повышение внутриглазного давления и др. Поэтому были получены вещества с похожей структурой: ипратропия бромид и N-бутилскополамина бромида.

^ Группа кокаина

Главным алкалоидом этой группы является кокаин (метилбензоилэкгонин), изолированный из листьев Erythroxylon coca сем. Linacee.
Кокаин гидрохлорид

Для идентификации кокаина гидрохлорида используется реакция гидролиза, которая проводится под воздействием конц. серной кислоты, с образованием кристаллического осадка бензойной кислоты и чувствуется характерный запах метилбензоата:


кокаин


метиловый эфир бензойной кислоты

Хлор- ион может быть идентифицирован с раствором нитрата серебра, получается белый творожистый осадок.

Для идентификации кокаина рекомендуется капельная реакция с 1%-ным раствором калия перманганата, образуется фиолетовый кристаллический осадок перманганата кокаина (в отличие от прокаина):
C17H21NO4 · HCl + KMnO4 → C17H21NO4 · HMnO4 + KCl.
Под воздействием аммиака выделяется кокаина основание – белый осадок (т.пл.=95-98ºС), нерастворим в воде, растворим в спирте.

Реакция Витали-Морена отрицательна для кокаина.

В качестве примесей устанавливают отсутствие алкалоидов с похожей структурой. Наличие примесей указывает на недостаточное очищение кокаина (цинамил-кокаина).

Количественное определение кокаина выполняют методом кислотно-основного титрования вневодной среде: препарат растворяют в ледяной кислоте уксусной и титруют стандартным раствором кислоты хлорной в присутствии раствора ртути ацетата (индикатор – кристаллический фиолетовый).

Кокаин может быть количественно определен методом нейтрализации 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида в присутствии хлороформа (индикатор фенолфталеин) или обратным йодометрическим методом после осаждения полийодида кокаина C17H21NO4·HI·I2.
^ Вопросы для самоподготовки:

  1. Развитие холинолитической химии и веществ локальной анестезии. Изомерия. Биологическая роль.

  2. Общие физико-химические свойства производных тропана и его синтетических аналогов (кисло-основные, окислительно-восстановительные, реакции электрофильного замещения). Связь между структурой и химическими свойствами. Выбор метода анализа. Условия хранения.

  3. Методы получения и методы анализа атропина сульфата, бутилскополаминa бромид, ипратропия бромид, кокаина гидрохлорида.



^ Практическая часть
Задание 1: Провести сравнительную оценку качества лекарственных веществ по показателям: „Описание” и „Растворимость”.

Данные оформить в виде таблицы и дать заключение о соответствии качества по данным показателям.

Примечание: Растворители применяются в соответствии с требованиями АНД.
^ Задание 2. Провести определение подлинности производных тропана с помощью общеалкалоидных (осадительных) реактивов.

Полученные результаты представить в таблице:


Название

препарата

Реактивы

Реактив Люголя

Реактив Драгендорфа

Реактив Майера

Раствор пикриновой кислоты

Раствор танина




















Задание 3. Провести определение подлинности лекарственных веществ.
Задание 4. Провести количественное определение лекарственных веществ.
^ 1. Атропина сульфат

1.1. Определение подлинности:

1.1.А. Реакция Витали-Морена. 0,01 г препарата смачивают в фарфоровой чашке 1 мл конц. азотной кислоты и выпаривают на водной бане досуха. К остатку после охлаждения прибавляют несколько капель 0,5 М спиртового раствора едкого калия и ацетона; появляется фиолетовое окрашивание, исчезающее при стоянии.

1.1.В. Определение температуры плавления основания атропина. 0,2 г препарата растворяют в 12 мл воды, прибавляют 4 мл раствора аммиака; после потирания о стенки сосуда стеклянной палочкой выпадает осадок основания атропина. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в эксикаторе над серной кислотой. Температура плавления выделенного основания 115-1170.

1.1.С. Определение сульфат-ионов. 0,05 г препарата растворяют в 2 мл воды, 0,5 мл раствора разведенной кислоты хлороводородной и 0,5 мл раствора бария хлорида, образуется белый осадок, нерастворимый в разведенных кислотах.

1.1.D. Реакция окисления бихроматом калия. При нагревании препарата с раствором серной кислоты в присутствии кристаллика бихромата калия ощущается запах горького миндаля.

1.1.Е. Реакция с реактивом „Д”. К 0,001-0,002 г препарата прибавляют 1-2 капли реактива „Д” (20% раствора п-диметиламинобензальдегида в конц. серной кислоте) и нагревают на кипящей водяной бане. Появляются малиновое окрашивание (продукты конденсации).

1.1.F. Реакция с β – нафтолом.В 10 каплях конц. серной кислоты растворяют 0,01 г атропина, добавляют 4-5 капель 1% раствора β-нафтола в конц. серной кислоте и нагревают на водяной бане. Появляется зеленое окрашивание и флуоресценция.

1.2. Количественное определение:

1.2. Неводное титрование. Около 0,5 г высушенного при 100-105ºС до постоянной массы препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл безводной уксусной кислоты при слабом нагревании на водяной бане. К охлажденному раствору прибавляют 3 капли раствора кристаллического фиолетового и титруют 0,1 моль/л раствором хлорной кислоты до ярко-зеленого окрашивания.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 моль/л раствора кислоты хлорной соответствует 0,06768 г атропина сульфата безводного, которого в высушенном препарате должно быть не менее 99,0%.
^ 2. Кокаин гидрохлорид

2.1. Определение подлинности:

2.1.А. Образование перманганата кокаина. 0,01 г препарта помещают на часовое стекло, растворяют в 1 капле воды, прибавляют 1-2 капли 1% раствора калия перманганата. Образуется фиолетовый кристаллический осадок перманганата кокаина (отличие от прокаина).

2.1.В. Гидролиз кокаина и образование сложного эфира. 0,1 г препарата нагревают с 1 мл конц. серной кислотой на кипящей водяной бане в течение 5мин., после чего осторожно прибавляют 2 мл воды; ощущается ароматный запах метилового эфира бензойной кислоты. После охлаждения при длительном стоянии выпадают кристаллы кислоты бензойной, растворяющиеся в спирте.

2.1.С. Определение хлорид-ионов (реакция осаждения). К 1 мл раствора препарата (0,002 г иона хлорида) прибавляют 0,5 мл разведенной кислоты азотной и 0,5 мл раствора серебра нитрата; образуется белый творожистый осадок, растворимый в растворе аммиака. Для солей органических оснований испытание растворимости образовавшегося осадка серебра хлорида проводят после отфильтровывания и промывания осадка водой.

2.2. Количественное определение:

2.2.A. Неводное титрование. Около 0,3 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл безводной уксусной кислоты, прибавляют 10 мл раствора ртути (II) ацетата и титруют 0,1 моль/л раствором хлорной кислоты до зеленого окрашивания (индикатор – кристаллический фиолетовый).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 моль/л раствора кислоты хлорной соответствует 0,03398 г С17Н21NO4∙HCl, которого в высушенном препарате должно быть не менее 99,0%.
3. Butilscopolamină

3.2. Dozare:

3.2.A. Неводное титрование. Около 0,2 г препарата (точная навеска) растворяют в 25 мл хлороформа, прибавляют 5мл раствора ртути (II) ацетата в безводной кислоте уксусной и 0,3 мл метилоранжа в диоксане и титруют 0,1 моль/л раствором хлорной кислоты в диоксане до roşu-violacee окрашивания.

1 мл 0,1 моль/л раствора кислоты хлорной в диоксане соответствует 0,04404 г C21H30NOBr, которого в высушенном препарате должно быть не менее 98,5% и не более t 101,0%.
Примечание. Полученные результаты по заданиям 1,2,3 и 4 представить в таблице:


^ Названия лекарственных веществ на латинском, румынском языках; химическое название; структурная формула; описание; (для анализируемых веществ)

^ Определение подлинности лекарственных веществ: методика (условия проведения реакций, аналитический эффект); химизм реакций (для анализируемых веществ)


^ Количественное определение: методика, химизм реакций для химических методов анализа или основные положения метода для физико-химических методов анализа; формула расчета количественного содержания активного вещества; оценка качества анализируемого вещества на основании полученных результатов





Итоговый контроль


  1. Проверка теоретических знаний по вопросам самоподготовки и итоговым заданиям.

  2. Проверка отчетов по проделанной практической работе.


Итоговые задания

  1. Для определения подлинности производных тропана берут: атропина сульфата, кокаина гидрохлорид. Какой из них не дает реакцию Витали-Морена? Ответ обоснуйте и напишите химизм реакции.

  2. В трех пробирках находятся растворы солей производных тропана (кокаина, бутилскополамина, атропина). Во все пробирки добавлен раствор серебра нитрата. В одной пробирки осадок не появился, в другой выпал осадок белого цвета, а в третьей осадок желтого цвета. Укажите, какие препараты находились в каждой пробирке и приведите химизмы данных реакций.

  3. Приведите химизм количественного определения атропина сульфата методом неводного титрования.

При количественном определении установлено содержание атропина сульфата, равное 99,6% (Мr атропина сульфата = 694,8). Какой объем титранта (0,1моль/л раствора хлорной кислоты) будет израсходован на титрование препарата массой 0,2539 г?

  1. Рассчитайте удельное вращение 2,5% водного раствора кокаина гидрохлорида, если угол вращения равен 3,5º при толщине слоя 20 см. Проверьте и обоснуйте ответ в соответствии с требованиями АНД.

  2. Можно ли дифференцировать атропина сульфат от ипратропия бромида по реакции Витали-Морена. Приведите химизм реакции.

  3. Какие изменения происходят в результате нагревания препаратов производных тропана с раствором натрия гидроксида?

  1. Укажите, какая функциональная группа определяется в результате реакции образования гидроксаматов.

  2. Укажите общие и характерные функциональные группы в структуре бутилскополамина бромида, ипратропия бромида, кокаина гидрохлорида.

  3. Покажите значение взаимосвязи между структурой и фармакологическим действием кокаина гидрохлорида для создания лекарственных веществ местноанестезирующего действия.

  4. Приведите химизм реакций количественного определения кокаина гидрохлорида (Мr = 339,82) методом неводного титрования. Обоснуйте выбор растворителя.

Рассчитайте объем 0,1 моль/л стандартного раствора ( К = 1,01), который пойдет на титрование навески 0,2471 г кокаина гидрохлорида, с предполагаемым содержанием его в анализируемом образце 99,5%. Потеря в массе при высушивании - 3,82%. На контрольный опыт затрачено 0,3 мл 0,1 моль/л стандартного раствора.

Литература

  1. Конспект лекций.

  2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.

  3. Farmacopea română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.

  4. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: “Vector V-N” SRL, 2010 “Tipografia centrală”,. – 1296 p.

  5. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 624 с.

  6. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. – М.:МИА, 2004. – 844 с.

  7. ГФ ССС Х изд. М.: Медицина. 1986-1079 с.

  8. Машковский М.Д. Лекарственные средста. – 15-е изд., – М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005. – 1200 с.

  9. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. Под ред. Арзамасцева А.П. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

  10. Фармацевтическая химия. Под ред. Арзамасцева А.П. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 640 с.



Оборудование и реактивы по теме:

«Лекарственные вещества, производные тропана»
Лекарственные вещества:

  1. Sulfat de atropină

  2. Bromură de N-butilscopolamină

  3. Bromură de ipratropium

  4. Clorhidrat de cocaină


Реактивы:

  1. Кислота азотная конц.

  2. Реактив Люголя

  3. Реактив Драгендорфа

  4. Реактив Майера

  5. Раствор пикриновой кислоты

  6. Раствор танина

  7. Спиртового раствора 0,5 моль/л калия гидроксида

  8. Раствор аммиака

  9. Раствор бария хлорида

  10. Раствор кислоты серной разведенной

  11. Кислота хлороводородная разведенной

  12. Калия бихромат крист.

  13. Реактив «Д» (20% раствора п-диметиламинобензальдегида в конц. серной кислоте)

  14. Концентрированная кислота серная

  15. Раствор β-нафтола 1% в конц. серной кислоте

  16. Кислота уксусная безводная

  17. Раствор калия перманганата 1%

  18. Кислоты азотной разведенной

  19. Раствор серебра нитрата

  20. Раствор кислоты хлорной 0,1 моль/л

  21. Раствор кристаллического фиолетового

  22. Раствор ртути (II) ацетата

  23. Спирт

  24. Хлороформ

  25. Раствор метилоранжа в диоксане


Посуда и апараты:

  1. Фарфоровые чашки

  2. Водяная баня

  3. Ацетон

  4. Карандаши по стеклу

  5. Пробирки

  6. Фильтровальная бумага

  7. Аналитические весы

  8. Стеклянные палочки

  9. Сушильный шкаф

  10. Воронки для фильтрования

  11. Эксикатор

  12. Прибор для определения температуры плавления

  13. Ультрафиолетовая лампа

  14. Часовое стекло





Добавить документ в свой блог или на сайт

Похожие:

Фармацевтический факультет кафедра iconФармацевтический факультет кафедра
Препараты, производные пиразола относятся к группе синтетических анальгетиков-антипиретиков

Фармацевтический факультет кафедра iconФармацевтический факультет кафедра
Создание лекарственных препаратов, производных фенотиазина ознаменовало новое направление в лечении психотропных расстройств

Фармацевтический факультет кафедра iconФармацевтический факультет кафедра
В настоящее время на долю гетероциклических соединений приходится более половины применяемых в медицине лекарственных веществ

Фармацевтический факультет кафедра iconФармацевтический факультет кафедра
Алкалоиды, производные изохинолина широко распространены в природе, наиболее богаты ими семейства маковых (Papaveraceae). Некоторые...

Фармацевтический факультет кафедра iconФармацевтический факультет кафедра
В последние время получено много лекарственных веществ производных имидазола, имидазолина и бензимидазола обладающих разнообразным...

Фармацевтический факультет кафедра iconМалина Ольга Васильевна кафедра «ктпмп», факультет «СТиА»
Гришина Елена Петровна кафедра «Инженерная графика и технология рекламы», факультет рид

Фармацевтический факультет кафедра iconДспп – факультет дошкольной и социальной педагогики и психологии, его
Фмф – физико-математический факультет, фно факультет начального образования, фо – финское отделение, фп – факультет психологии, фф...

Фармацевтический факультет кафедра iconФакультет прикладной математики и информатики Кафедра мо асу бондаренок...
Белорусский государственный университет Факультет прикладной математики и информатики

Фармацевтический факультет кафедра icon-
Факультет прикладной политологии Кафедра теории политики и политического анализа

Фармацевтический факультет кафедра iconНесклоняемые существительные в современном русском языке Иванка Я. Атанасова
Великотырновский университет им. Кирилла и Мефодия Филологический факультет, кафедра Русистики



Образовательный материал



При копировании материала укажите ссылку © 2013
контакты
www.lit-yaz.ru
главная страница