Фармацевтический факультет кафедра




Скачать 150.96 Kb.
НазваниеФармацевтический факультет кафедра
Дата публикации14.07.2013
Размер150.96 Kb.
ТипДокументы
www.lit-yaz.ru > Химия > Документы



Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică

09.3.1-12

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori

(Chimie farmaceutică - II)



RED.:

01

DATA:


06.07.2009


Pag. /





Кишиневский Государственный Медицинский Университет

им. Николае Тестемицану

^

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ




КАФЕДРА


ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ И ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЙ ХИМИИ

Лекарственные вещества, производные пиразола



Методическое указание для студентов IV курса



Кишинэу 2010



Введение




Препараты, производные пиразола относятся к группе синтетических анальгетиков-антипиретиков.
Цель: Научиться умению анализировать качество лекарственных веществ из группы производных пиразола для решения профессиональных задач по определению их качества.
Целевые задачи

  1. На основании литературных данных и аналитической нормативной документации (АНД) научиться анализировать лекарственные вещества изучаемой группы путем сравнительной оценки физических, физико-химических и химических свойств.

  2. Уметь определять качество лекарственных веществ изучаемой темы в соответствии с требованиями AНД, с оформлением необходимой документации.



План изучения темы

На изучение темы отводится одно занятие.
Форма проведения занятия

  • Самостоятельная подготовка к выполнению целевых задач.

  • Практическая лабораторная работа.

  • Итоговый контроль.


Информационный материал

Из производных пятичленных гетероциклов с двумя гетероатомами большой интерес представляют лекарственные вещества производные пиразола:



Большинство синтетических лекарственных средств, производных пиразола можно разделить на следующие подгруппы:

  1. Производные пиразолина – феназон (антипирин), метамизол натрия (анальгин).

  2. Производные пиризолидиндиона – фенилбутазон (бутадион).



Пиразол имеет ароматический характер, поэтому способен к реакциям замещения, галогенирования, нитрозирования и т.д. Он обладает основными свойствами за счет азота в положении 2, но более сильными основаниями являются восстановленные его формы - пиразолин и пиразолидин:




пиразол пиразолин пиразолидин

Водород у азота в положении 1 имеет кислый характер, следовательно пиразол амфотерен.

Для всех препаратов – производных пиразола, характерно наличие одного и того же заместителя при азоте в первом положении – фенильного радикала.

Для препаратов, производных пиразолина (I) характерно наличие одной карбонильной группы в положении 5. Для препаратов, производных пиразолидина (II), характерно наличие двух карбонильных групп в положении 3 и 5:



Заместители у углеродного атома в положении 4 обуславливают своеобразие химических свойств и фармакологического действия.

Таблица 1

^ Лекарственные вещества из группы пиразола


Латинское, румынское и химическое названия. Структурная формула
^
Описание, растворимость

Phenazonum

Fenazonă Antipyrinum


1-фенил-2,3-диметилпиразолон-5


Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, слабо горького вкуса. Очень легко растворим в спирте, хлороформе, трудно растворим в эфире.

Температура плавления 100-1130С.

Мr = 188,23.


Metamizolum natricum

Metamizol sodiс Analginum




1-фенил–2,3-диметил-4–метил-аминопиразолон-5-N-метан - сульфат натрия


Белый или с едва заметным желтоватым оттенком крупноигольчатый, кристаллический порошок без запаха. Горьковатого вкуса. В присутствии влаги быстро разлагается. Водные растворы при стоянии желтеют.

Растворим в 1,5 г воды, 160 г 95% спирта, практически нерастворим в эфире, хлороформе и ацетоне.

Мr = 351,36.


Phenilbutazonum

Fenilbutazonă Butadionum




1,2-дифенил-4-бутилпиразолидин-дион-3,5


Белый или с едва заметным желтоватым оттенком порошок. Практически нерастворим в воде, трудно растворим в хлороформе, эфире, ацетоне и растворе натрия гидроксида, практически нерастворим в разведенных кислотах.

Температура плавления 104-1070С.

Мr = 308,38.


^ Физико-химические свойства
Химические свойства

Кислотно-основные cвойства. Препараты группы пиразола, имеющие в молекуле две аминогруппы, относятся к азотистым основаниям. На кислотно-основные свойства влияют также заместители (в первую очередь) у С4.

Метамезол являясь натриевой солью алкилсерной кислоты, имеет нейтральную реакцию среды в водных растворах.

Феназон, образует внутреннею соль четвертичного аммониевого основания - бетаин (фенолбетаин) чем и объясняется легкая растворимость феназона в воде:




Фенилбутазон обладает кислыми свойствами за счет подвижного водорода у углерода в положении 4 (С4), который может давать енольную форму с близлежащими карбоксильными группами, поэтому он может растворятся в щелочах с образованием солей:

Кислотными свойствами обусловливается образование нерастворимых окрашенных комплексных соединений с солями тяжелых металлов в разбавленных растворах щелочей: с CuSO4- осадок светло-голубого цвета, с AgNO3 - белый, с FeCl3 – бурый:
Основные свойства фенилбутазона выражены слабо (они ослабляются двумя фенильными радикалами). Как основание фенилбутазон реагирует только с концентрированной серной кислотой.

Наличие основных свойств препаратов группы пиразола как и других азотистых оснований обусловливает образование окрашенных нерастворимых комплексных соединений с общеосадительными реактивами.
Окислительно-восстановительные свойства. Характерным свойством всех производных пиразола, является их способность к окислению, которые также зависят от характера заместителей у С4.

Продукты окисления окрашены в разные цвета в зависимости от характера окислителя и условий проведения реакции.

Наиболее легко окисляется метамизол натрия (анальгин) в присутствии как сильных (KМnO4, KIO3 и др.), так и слабых (FeCl3, NaNO2, AgNO3) окислителей.

При добавлении к слабокислому раствору метамизола натрия (анальгин) хлорамина или железа (III) хлорида наблюдается синее окрашивание, которое постепенно исчезает; при добавлении раствора серебра нитрита – белый осадок, переходящий в темный; при добавлении калия йодида в соляной кислой среде, раствор окрашивается в малиновый цвет. При прибавлении избытка калия йодида окраска усиливается, а затем выделяется бурый осадок йода:


Фенлбутазон (бутадион) окисляется только в жестких условиях. Реакция основана на образовании гидразобензол, который окисляется до окрашенных производных азобензола (вишнего-красное окрашивание) при действии кристаллического натрия нитрита в присутствии конц. кислоты серной:




гидразобензол азобензол

^ Другие химические свойства

Феназон (антипирин) в водных растворах не окисляется, но с растворами йода, натрия нитрита образует продукты замещения, а с железа (III) хлоридом – комплексную соль:





йодопирин нитрозоантипирин

(бесцветный) (изумрудно-зеленый)

феррипирин (красный)

При взаимодействии нитрозоантипирина с 1-нафтиламином образуется азокраситель красного цвета:




Нитрозоантирипин может реагировать с 1-нафтолом:



Окраска индофенолового красителя зависит от рН среды: красная – в кислой среде, синяя – в щелочной среде.
В отличие от других препаратов группы пиразола метамизол натрия (анальгин) разлагается при нагревании с хлороводородной кислотой из-за наличия в молекуле остатка метиленсернокислого натрия, при этом выделяется диоксид серы и формальдегид.

За счет способности выделять формальдегид при гидролитическом разложении метамизола натрия дает реакцию образования ауринового красителя.

^

Количественное определение


Общегрупового метода количественного определения у данной группы не имеется. В основе методик количественного определения производных пиразола лежат реакции замещения, восстановления или кислотные свойства.

Йодометрическое определение (обратное титрование) феназона (антипирин) основано на реакции замещения подвижного атома водорода в положении 4 на йод. Хлороформ добавляют для растворения йодопирина, который может адсорбировать некоторое количество йода. Во избежание обратимости реакции образующуюся йодистоводородную кислоту нейтрализуют ацетатом натрия. Избыток йода оттитровывают раствором натрия тиосульфата:



Метамизол натрия определяется по реакции окисления с 0,1 моль/л раствора йода (прямое титрование) в слабокислой водно-спиртовой среде:



Конечную точку титрования устанавливают по избытку титрованного раствора иода (желтое окрашивание).

Методы количественного определения фенилбутазона основаны на кислотных свойствах (алкалиметрия) и реакции замещения (йодхлорометрическое определение).

Алкалиметрическое титрование проводится в среде ацетона, который растворяет фенилбутазон и препятствует гидролизу образующейся натриевой соли:



При йодхлорометрическом определении фенилбутазон растворяют при нагревании в 0,1 моль/л растворе натрия гидроксида, нейтрализуют 0,1 моль/л раствором кислоты хлороводородной и в среде натрия гидрокарбоната титруют 0,1 моль/л раствором йодмонохлорида (индикатор крахмал):


Вопросы для самоподготовки

  1. Общая характеристика пиразола и его производных.

  2. Кислотно-основные и окислительно–восстановительные свойства лекарственных веществ, производных пиразола.

  3. Способы получения феназона (антипирина), метамизола натрия (анальгин), фенилбутазона (бутадиона).

  4. Методы анализа производных пиразола (определение подлинности и количественного содержания).

  5. Взаимосвязь между структурой и фармакологическим действием в ряду лекарственных веществ, производных пиразола.

  6. Формы выпуска и условия хранения производных пиразола.



Практическая лабораторная работа

Задание 1. Провести сравнительную оценку качества лекарственных веществ по показателям: „Описание” и „Растворимость”.

Данные оформить в виде таблицы и дать заключение о соответствии качества по данным показателям.

Примечание: Растворители применяются в соответствии с требованиями АНД.
^ Задание 2. Провести реакции с общеосадительными реактивами по методике: к 1 мл раствора препарата (1:100), добавляют 1-2 капли раствора хлороводородной кислоты и 1-2 капли соответствующего реактива. Данные оформить в виде таблицы:



Название

препарата

Реактивы

Реактив Люголя

Реактив Драгендорфа

Реактив Майера

Реактив Бушарда

















М е т о д и к а. 0,05 г препарата помещают в пробирку, растворяют в 5 мл воды и делят на 4 части. К 1 мл полученного раствора добавляют 0,5 мл разведенной кислоты хлороводородной и 3-5 капель одного из реактивов. Отмечают цвет осадков.

При взаимодействии с первыми каплями реактивов Люголя и Драгендорфа метамизол-натрия окисляются, образуя окрашенные продукты; при добавлении избытка реактивов выпадают характерно окрашенные осадки.

^

Задание 3. Провести определение подлинности лекарственных веществ.



Задание 4. Провести количественное определение лекарственных веществ.

^ 1. Феназон (антипирин)

1.1. Определение подлинности:

1.1.А. Реакция с нитритом натрия К раствору препарата (1:100) прибавляют каплю раствора нитрита натрия и 8-10 капель разведенной серной кислоты. Возникает стойкое изумрудно-зеленое окрашивание.

1.1.Б. Реакция с хлоридом окисного железа. К раствору препарата прибавляют 2 капли раствора хлорида окисного железа; появляется интенсивное красное окрашивание, обусловленное образованием комплексной соли феррипирина.

1.2. Количественное определение:

1.2.А. Йодометрическое определение. Около 0,25 г препарата (точная навеска) растворяют в 25 мл воды в колбе с притертой пробкой емкостью 250 мл, прибавляют 2 г натрия ацетата, 50 мл 0,1 моль/л раствора йода и 0,2 мл разведенной уксусной кислоты. Раствор сильно взбалтывают и через 5 минут добавляют 15 мл хлороформа. Полученный раствор перемешивают до полного растворения осадка и избыток йод оттитровывают 0,1 моль/л раствором тиосульфатом натрия (индикатор - крахмал).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 моль/л раствора йода соответствует 0,009411 г C11H12N2O, которого в препарате должно быть не менее 99,0%.
^ 2. Метамизол-натрий (анальгин)

2.1. Определение подлинности:

2.1.А. Реакция с соляной кислотой. При нагревании препарата с разведенной соляной кислотой ощущается острый запах сернистого ангидрида, а затем формальдегида.

2.1.Б. Реакция образования ауринового красителя. В фарфоровой чашке нагревают 0,01-0,02 г анальгина с кристалликом салицилата натрия и 2-3 каплями концентрированной серной кислоты; появляется красное окрашивание.

2.2. Количественное определение:

2.2.А. Йодометрическое определение. Около 0,2 г препарата (точная навеска) помещают в сухую колбу, прибавляют 20 мл спирта, 5 мл 0,01 моль/л раствора кислоты хлороводородной, перемешивают до растворения и титруют 0,1 н. раствором йода до появления желтой окраски раствора, устойчивой в течение 30 секунд.

1 мл 0,1 моль/л раствора йода соответствует 0,01667 г C13H16N3NaO4S, которого в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 99,0%.
^ 3. Фенилбутазон (бутадион)

3.1. Определение подлинности:

3.1.А. Реакция с сульфатом меди. Для получения натриевой соли бутадиона 0,5 г взбалтывает в течение 2 мин с 1,5 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида и отфильтровывают часть не растворившегося бутадиона. Раствор натрия гидроксида берут в несколько меньшем количестве, чем требуется для растворения бутадиона, с тем, чтобы предотвратить в дальнейшем возможное образование гидроокиси меди. К фильтрату прибавляют раствор сульфата меди; образуется осадок сероватого цвета, переходящий в бледно-голубой.

3.2. Количественное определение:

3.2.А. Алкалиметрия. Около 0,5 г препарата (точная навеска) растворяют в 30 мл ацетона, предварительно нейтрализованного по фенолфталеину (10 капель), и титруют 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида до устойчивого в течение 30 секунд розового окрашивания.

1 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида соответствует 0,03084 г C19H20N2O2, которого в препарате должно быть не менее 99,0%.
Примечание. Полученные результаты по заданиям 1-4 представить в таблице:


^ Названия лекарственных веществ на латинском, румынском языках; химическое название; структурная формула; описание; (для анализируемых веществ)

^ Определение подлинности лекарственных веществ: методика (условия проведения реакций, аналитический эффект); химизм реакций (для анализируемых веществ)


^ Количественное определение: методика, химизм реакций для химических методов анализа или основные положения метода для физико-химических методов анализа; формула расчета количественного содержания активного вещества; оценка качества анализируемого вещества на основании полученных результатов






Итоговый контроль


  1. Проверка теоретических знаний по вопросам самоподготовки и итоговым заданиям.

  2. Проверка студентов о выполнении практической работы.


Итоговые задания

  1. Напишите латинские, румынские и химические названия лекарственных веществ, производных пиразола.

  2. Охарактеризуйте физико-химические свойства лекарственных веществ, производных пиразола.

  3. Классификация лекарственных веществ, производных пиразола. Взаимосвязь между химическим строением и фармакологическим действием.

  4. Укажите для каких препаратов, производных пиразола возможны реакции окисления. Приведите химизм реакций.

  5. Обоснуйте возможность применения реакции образования ауринового красителя для определения подлинности метамизола-натрия. Приведите химизм реакций.

  6. Перечислите методы количественного определения, применяемые в анализе препаратов, производных пиразола. Укажите их основные положения.

  7. Рассчитайте теоретические объемы титрантов согласно методик, приведенных в разделе 4.


Литература

  1. Конспект лекций.

  2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.

  3. Farmacopea română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.

  4. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: “Vector V-N” SRL, (F.E.-P. «Tipografia centrală»), 2010. – 1296 p.

  5. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 624 с.

  6. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. – М.:МИА, 2004. – 844 с.

  7. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1, ХI изд., – М.: Медицина, 1987. – 336 с.

  8. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2, ХI изд., – М.: Медицина, 1989. – 400 с.

  9. Машковский М.Д. Лекарственные средста. – 15-е изд., – М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005. – 1200 с.

  10. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. Под ред. Арзамасцева А.П. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

  11. Фармацевтическая химия. Под ред. Арзамасцева А.П. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 640 с.


Оборудование и реактивы по теме:

«Лекарственные вещества, производные пиразола»
Substanţele medicamentoase:

  1. Fenazonă (Antipyrinum)

  2. Metamizol sodiс (Analginum)

  3. Fenilbutazonă (Butadionum)




Reactivii:

  1. Soluţie de nitrit de sodiu

  2. Soluţie de clorură de fer (III)

  3. Acetat de sodiu crist.

  4. Soluţie acid clorhidric diluat

  5. Soluţie 0,01 mol/l acid clorhidric

  6. Reactivul Lugol

  7. Reactivul Dragendorff

  8. Reactivul Mayer

  9. Reactivul Bouchardat

  10. Salicilat de sodiu crist.

  11. Soluţie peroxid de hidrogen

  12. Acid sulfuric concentrat

  13. Soluţie acid sulfuric diluat

  14. Soluţie de sulfat de cupru

  15. Soluţie acid acetic diluat

  16. Soluţie iod 0,1 mol/l

  17. Soluţie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu

  18. Soluţie hidroxid de sodiu

  19. Soluţie fenolftaleină

  20. Soluţie amidon

  21. Cloroform

  22. Acetonă

  23. Alcool


Veselă, aparatura:

  1. Balanţă analitică

  2. Pâlnii de filtrare

  3. Capsule de porţelan

  4. Baie de apă

  5. Balon cu dop rotat 250 ml

  6. Creioane pe sticlă

  7. Eprubete

  8. Hîrtie de filtru


Добавить документ в свой блог или на сайт

Похожие:

Фармацевтический факультет кафедра iconФармацевтический факультет кафедра
Создание лекарственных препаратов, производных фенотиазина ознаменовало новое направление в лечении психотропных расстройств

Фармацевтический факультет кафедра iconФармацевтический факультет кафедра
В настоящее время на долю гетероциклических соединений приходится более половины применяемых в медицине лекарственных веществ

Фармацевтический факультет кафедра iconФармацевтический факультет кафедра
Алкалоиды, производные изохинолина широко распространены в природе, наиболее богаты ими семейства маковых (Papaveraceae). Некоторые...

Фармацевтический факультет кафедра iconФармацевтический факультет кафедра
В последние время получено много лекарственных веществ производных имидазола, имидазолина и бензимидазола обладающих разнообразным...

Фармацевтический факультет кафедра iconФармацевтический факультет кафедра
Изучая лекарственные препараты из группы тропана, студенты знакомятся с рядом особенностей анализа изучаемых лекарственных веществ...

Фармацевтический факультет кафедра iconМалина Ольга Васильевна кафедра «ктпмп», факультет «СТиА»
Гришина Елена Петровна кафедра «Инженерная графика и технология рекламы», факультет рид

Фармацевтический факультет кафедра iconДспп – факультет дошкольной и социальной педагогики и психологии, его
Фмф – физико-математический факультет, фно факультет начального образования, фо – финское отделение, фп – факультет психологии, фф...

Фармацевтический факультет кафедра iconФакультет прикладной математики и информатики Кафедра мо асу бондаренок...
Белорусский государственный университет Факультет прикладной математики и информатики

Фармацевтический факультет кафедра icon-
Факультет прикладной политологии Кафедра теории политики и политического анализа

Фармацевтический факультет кафедра iconНесклоняемые существительные в современном русском языке Иванка Я. Атанасова
Великотырновский университет им. Кирилла и Мефодия Филологический факультет, кафедра Русистики



Образовательный материал



При копировании материала укажите ссылку © 2013
контакты
www.lit-yaz.ru
главная страница